Varénicline

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Varénicline
Nomenclature IUPAC
7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-
6H-pyrazino(2,3-h)(3)benzazepine
Identifiants
Numéro CAS 249296-44-4
Code ATC N07BA03
PubChem 170361
Données chimiques
Formule brute C13H13N3
Masse molaire 211.267 g/mol
Classe thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité proche de 100 %
Métabolisme Hépatique, négligeable
Demi-vie d'élim. 24 h pour les doses classiques (0,5 ou 1 gramme)
Excrétion Urinaire
Considérations thérapeutiques
Voie d'administration Orale
Grossesse Contre-indiquée
Unités du SI et en CNTP, sauf indication contraire

La varénicline, développée par les laboratoires Pfizer, est un agoniste partiel des récepteurs à nicotine du système nerveux central. Cette molécule a fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique Journal of Medicinal Chemistry le 25 janvier 2005. La spécialité Chantix® développée à partir de ce principe actif est autorisée à la vente aux Etats-Unis depuis février 2006, ainsi qu’en Europe, sous le nom de Champix®, depuis septembre 2006. Nouveauté pharmacologique, Champix® est sous surveillance des autorités sanitaires et n'est disponible que sur ordonnance.

Sommaire

[modifier] Mode d'action

Le plaisir tabagique trouve son origine dans la stimulation par la nicotine de récepteurs du système nerveux central, et plus spécialement du sous-type de récepteur nicotinique α4β2. La stimulation du système nerveux central provoquée par la fixation de la nicotine sur ces récepteurs nicotiniques α4β2 engendre une libération de dopamine dans le noyau accubens de l'aire tegmentale ventrale (activation du système dopaminergique).

La varénicline cible ses mêmes récepteurs, et présente une double action :

  • agoniste partiel des récepteurs α4β2 en l'absence de nicotine, permettant d'engendrer une réaction similaire à celle de la nicotine, mais d'intensité moindre.
  • antagoniste partiel des récepteurs α4β2 en présence de nicotine, permettant d'atténuer le plaisir tabagique lors de la première partie de traitement, où le patient est traité par Champix® tout en fumant (voir les modalités de traitement).

La varénicline possède une sélectivité et une affinité pour les récepteurs α4β2 comparable à la nicotine, ce qui permet de mimer au mieux son action.

Affinité (Ki [nM])de la varénicline pour différents sous-types de récepteur nicotinique[1]

  • α4β2 : 0.06
  • α3β4 : 240
  • α1βγδ : 3540
  • α7 : 322

[modifier] Synthèse

La publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005[2], signée des chimistes du centre de recherche Pfizer à Groton (Connecticut), décrit la voie de synthèse suivante de la varénicline, à partir de la 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine :

  • 2,3 equiv HNO3, 4,6 equiv CF3SO2OH, 0-20 °C, 28 h, CH2Cl2 (77%)
  • H2, Pd(OH)2, MeOH (96%)
  • glyoxal, THF, H2O, 80 °C (60%)

À ceci, il faut ajouter une protection puis déprotection de l'amine secondaire. Méthode suggérée par les auteurs : TFAA, pyr, CH2Cl2 (94%) puis Na2CO3, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine, produit non commercial, nécessite d’être elle aussi synthétisée. C'est probablement sur cette question que la recherche a été la plus prolifique, offrant des possibilités diverses. Les mêmes chercheurs, dans deux publications[3][4], ne proposent pas moins que trois voies de synthèse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi[5], au rendement très faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposé encore d'autres voies de synthèse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthèse idéale est totalement dépendante des critères que l'on se fixe, eux-mêmes dépendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varénicline synthétisée.

[modifier] Pharmacologie

[modifier] Paramètres pharmacocinétiques

La spécialité Champix® se présente sous forme de comprimé pelliculé destiné à la prise orale. Par cette voie, l'absorption est quasi-complète, et la disponibilité systémique est élevée quelle que soit l'heure et le moment de la prise. Après administration répétée, l'état d'équilibre est atteint après quatre jours. La cinétique est linéaire pour des doses uniques comme répétées. La varénicline se diffuse dans tous les tissus, sauf l'humeur vitrée et le cristallin. Le volume de distribution apparent à l'équilibre est de 415 litres. La varénicline se lie à moins de 20 % aux protéines plasmatiques, quel que soit l'âge ou l'état des reins. Aucun passage de la barrière du placenta n'a pu être mis en évidence chez l'homme. La demi-vie de la varénicline est de 24 h environ. L'élimination est rénale, par filtration glomérulaire d'une part, et par sécrétion tubulaire active d'autre part via le transporteur de cation organique OCT2.

[modifier] Métabolisme et élimination

La varénicline est peu métabolisée : chez l'Homme, près de 92 % de la dose de varénicline absorbée est excrété sous forme inchangée.

Le voie d'élimination quasi-exclusive est l'urine. Des traces de métabolites ont également été mises en évidence dans le sang. Si le métabolisme de la varénicline ne représente qu'une petite fraction de dose, il n'en reste pas moins relativement diversifié. Ont à ce jour été identifiés les métabolites suivants :

  • la 2-hydroxy-varénicline dans l'urine (correspondant à 2,9 % de la dose administrée)
  • la forme conjugée N-carbamoyl-glucuronide-varénicline dans l'urine et le sang
  • la N-formyl-varénicline dans le sang
  • des métabolites à cycle lactame dans le sang (structures exactes encore inconnues)

[modifier] Le médicament Champix®

[modifier] Composition galénique

Champix® se présente sous forme de comprimé pelliculé, contenant un principe actif (la varénicline), et des excipients, pour former le comprimé comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

  • Principe actif : varénicline 0,5 ou 1 gramme
  • Excipients du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
  • Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triacétine

Aspect du comprimé : blanc, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprimé est à prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas.

[modifier] Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arrêter de fumer, et s'y tenir. Le traitement commence une à deux semaines avant la date d'arrêt du tabagisme. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable si nécessaire de 12 semaines supplémentaires. La posologies couramment recommandée s'échelonne de la façon suivante :

  • Jours 1 à 3 : 0,5 mg une fois par jour
  • Jour 4 à 7 : 0,5 mg deux fois par jour
  • Jour 8 à la fin : 1 mg deux fois par jour

[modifier] Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de fréquents à très rares, ont été observé lors de traitements à la varénicline. Seuls les plus observés sont repris ici. Notez bien qu'ils n'incluent pas certains effets inhérents au sevrage tabagique, parmi lesquels on trouve notamment des troubles de l'humeur, un sentiment de déprime, une aggravation d'éventuelles maladies psychologiques sous-jacentes (dépressions sévères, idées suicidaires, schisophrénies, etc...), et des modifications de réaction à certains médicaments (insuline, warfarine...)

  • Augmentation de l'appétit
  • Rêves anormaux
  • Insomnie
  • Maux de tête
  • Somnolence
  • Nausées
  • Vomissements
  • Vertiges
  • Désordres intestinaux
  • Sécheresse buccale
  • Fatigue

Des cas rares d'infarctus du myocarde ont été rapportés.

Un article du New York Times daté du 22 Mai 2008 rapporte que l'Administration Fédérale de l'Aviation américaine (FAA) a annoncé un jour auparavant l'interdiction de l'utilisation du Champix® (varenicline) aux pilotes et contrôleurs aériens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques indésirables pouvant se réveler dangereux pour la santé publique[6].

[modifier] Contre-indications

La varénicline est relativement bien tolérée, et ne nécessite aucune modification de posologie chez la personne âgée, ni chez les insuffisants hépatiques (peut-être en raison de la faible métabolisation). Les insuffisances rénales légères ou modérées ne portent pas non plus à conséquence, seule une insuffisance sévère devra conduire à la réduction des doses administrées.

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, Champix® est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

Un nombre limité de situations d'interaction ou de contre-indication ont été identifiées :

  • La prise simultanée de Champix® et d'un traitement à la cimétidine est contre-indiquée.
  • La prise simultanée de Champix® et d'un substituant nicotinique amplifie certains effets secondaires de Champix®, en particulier les nausées, vomissements, vertiges, maux de tête et fatigue.

[modifier] Efficacité pour le sevrage tabagique

Une importante étude publiée en 2006 a comparé les résultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 molécules, la varénicline (Champix) et le bupropion (Zyban) versus placebo. A 12 mois, le taux d'abstinence était de 10 % pour le placébo, 15 % pour le bupropion et 23 % pour la varenicline[7].


[modifier] Annexes

[modifier] Notes et références

  1. ↑ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  2. ↑ J. Med. Chem. 2005, 48, 3474-3477
  3. ↑ Synthesis of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine via oxidative cleavage and reductive amination strategy. Synthesis 2004, 11, 1755-1758
  4. ↑ Preparation of 1,5-methano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine via Pd-catalized cyclization. Org. Lett. 2004, 6, 2357-2360
  5. ↑ Mazzochhi, P.H.; Stahly, B.C. Synthetis and pharmacological activity of 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepine. J. Med. Chem. 1979, 22, 455
  6. ↑ Saul, Stephanie, F.A.A. Bans Antismoking Drug, Citing Side Effects, New York Times, 2008-05-22. Consultée le 2008-05-22.
  7. ↑ (en) Jorenby D E, Hays J T, Rigotti N A, Azoulay S, Watsky E J, Williams K E, Billing C B, Gong J, Reeves K R, « Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial », dans JAMA, 2006 jul 5, 296 (1), p. 56–63 [résumé] :

    « For weeks 9 through 52, 23% of participants in the varenicline group were continuously abstinent compared with 10.3% in the placebo group and 14.6% in the bupropion SR group. »

[modifier] Articles connectés

[modifier] Liens externes