Maladie de Gaucher

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Maladie de Gaucher

Autre nom

Déficit en glucocérébrosidase

Référence MIM

230800
230900
231000

Transmission

Récessive

Chromosome

1q21

Gène

GBA

Empreinte parentale

Mutation

Une dizaine

Mutation de novo

Possible

Nombre d'allèles pathologiques

Anticipation

Non

Porteur sain

Jusqu'à 1 sur 18 dans certaine population Ashkenazi

Incidence

Prévalence

Variable selon les populations

Pénétrance

Nombre de cas

Maladie génétiquement liée

Aucune

Diagnostic prénatal

Possible

Article principal

Maladie lysosomale

Liste des maladies génétiques à gène identifié

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale en rapport avec un déficit enzymatique en glucocérébrosidase due à une mutation autosomique récessive du gène lié à l'enzyme β-glucosidase acide, et conduit à une accumulation de son substrat, le glucocérébroside (un lipide) dans la rate, le foie, les poumons, la moelle osseuse, et, plus rarement, le cerveau. Les manifestations cliniques de cette pathologie sont très grandes de la forme létale à la naissance jusqu'à l'absence totale de manifestation. L'identification de cinq types de maladie de Gaucher permet de porter un pronostic et une conduite à tenir:

Type 1 est caractérisé par la présence clinique et radiologique d'anomalie osseuse, une hépato-splénomégalie, une anémie avec thrombopénie, des manifestations pulmonaires et l'absence d'atteinte du système nerveux central. Elle peut provoquer une HTAP secondaire suite à une hypertension portale du foie(sujet en débat car on ignore si l'HTAP est engendré par la maladie ou par le traitement enzymatique: Cerezyme).
Type 2 et 3 sont caractérises par l'atteinte du système nerveux central et était autrefois distingué selon l'âge de survenue et la gravité de progression de la maladie.
- Un début avant deux ans et une progression rapide de la maladie entraînant le décès avant quatre ans était classifié étant un type 2.
- Le type 3 commençait avant 2 ans mais une progression très lente de la maladie permettant une survie de plusieurs dizaines d'année.
La forme péri natale associe une anasarque et des anomalies de la peau ressemblant à une ichthyose ou à un bébé collodion.
La forme cardiovasculaire associe des calcifications de l'aorte et de la valve mitrale, une splénomégalie, une cataracte.

Les complications cardio pulmonaires se rencontrent dans toutes les formes mais avec des degrés divers de gravité.

Elle doit son nom au médecin français Philippe Gaucher qui l'a décrite en 1882.

[modifier] Étiologie

Acide β-glucosidase

La mutation du gène GBA situé sur le locus q21 du chromosome 1 codant la glucocérébrosidase est la cause de cette maladie. Certains allèles pathologiques sont spécifiques à certaines populations. La glucocérébrosidase, enzyme lysosomiale qui catalyse la 1 ère étape de la transformation du glucocérébroside en glucose et céramide. Le glucocérébroside est un lipide complexe issu de la dégradation cellulaire et pricipalement des hématies.

Quatre mutations (N370S, L444P, 84GG, IVS2+1) sont responsables de 90% des maladies de Gaucher dans la population juive Ashkenazi.
Dans les populations non juivi Ashkenazi, ces quatre allèles comptent pour environ 50-60% des maladies de Gaucher. Les autres sont souvent porteurs d'un de ces quatre allèles avec un allèle plus rare (V394L, D409H, D409V, R463C, R463H, R496H, et une délétion de 55 paires de base de l' exon 9).

[modifier] Incidence & prévalence

La prévalence de cette affection varie en fonction des populations : 1 sur 57 000 en Australie, 1 sur 80 000 au Pays-Bas.
La prévalence est beaucoup plus élevée dans les populations à faible brassage ( Founder effect) : Juif Ashkenazi (de l'Europe de l'Est), Suédois.
La prévalence du type 1 de la maladie de Gaucher chez les juifs Ashkenazi serait de 1 sur 800 avec une femme porteuse sur 18.

[modifier] Description

On décrit classiquement trois types nécessitant des prises en charge différentes et des pronostics différents. Récemments deux autres types ont été décrits.

Types	Atteinte du S.N.C	Atteinte osseuse	Autres
Type 1	Non	Oui	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire
Type 2 (adulte ou enfant)	Signes bulbaires Syndrome pyramidal Trouble cognitive	Non	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire Anomalie cutanée
Type 3 (sub aïgue ou juvénile)	Apraxie oculomotrice Convulsions Épilepsie myoclonique	Oui	Splénomégalie Hépatomégalie Cytopénie Manifestation pulmonaire Anomalie cutanée
Type létal périnatal	Syndrome pyramidal	Non	Ichthyose cutnanée Anasarque
Forme cardiovasculaire	Apraxie oculomotrice	Oui	Calcification de la mitrale Cataracte Splénomégalie

[modifier] Diagnostic

Le diagnostic enzymatique est la méthode de référence qui doit être systématiquement utilisée pour confirmer le diagnostic de maladie de Gaucher. L’enzymologie permet d’affirmer définitivement le diagnostic en mettant en évidence le déficit en activité b-glucosidase acide dans les leucocytes du sang périphérique.

[modifier] Clinique

Les manifestations cliniques de cette maladie sont insuffisantes pour faire le diagnostic. Il doit être suspecté devant une hépatosplénomégalie inexpliquée associéé à des anomalies de la formule sanguine et à des signes osseux

[modifier] Biologique

L'examen le plus efficace et le plus fiable pour faire le diagnostic est la mesure de l'activité enzymatique de l'acide ß-glucosylceramidase dans les cellules sanguines nucléées, en pratique dans les leucocytes
Dans le type 1, l'activité est comprise entre 10 et 15 %. Une activité inférieure à 10 % est retrouvée dans les formes les plus sévères.
La mesure de l'activité enzymatique de l'acide ß-glucosylceramidase n'est pas fiable pour détecter les porteuses du gène.

[modifier] Histologique

Présence de cellule de Gaucher soit des macrophages remplis de lipides avec un cytoplasme fibrillaire et un noyau excentré. Cette anomalie n'est pas suffisante pour porter le diagnostic car non spécifique de la maladie.

[modifier] Génétique

L'analyse des quatre mutations les plus fréquentes aussi bien que les sept mutations plus rares est possible.

[modifier] Diagnostic différentiel

[modifier] Conseil génétique

[modifier] Traitement

Le traitement des formes subaigües et chroniques repose sur les perfusions d'enzymes recombinantes (imiglucérase) et dans le type 3 sur la greffe de moelle osseuse allogénique. Le premier traitement pour la maladie de Gaucher de type 1, fut la Ceredase puis la Cerezyme. Ces traitements se font à l'aide de perfusion.

[modifier] Historique

Philippe Gaucher décrit la maladie dans sa thèse de médecine en 1882 : De l'épithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucémie et la base biologique fut découverte en 1965 : Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of enzymatic deficiency in Gaucher's disease. Biochem Biophys Res Commun 1965;18:221.

[modifier] Sources

(en) Gregory M Pastores, Gaucher Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [1]
(fr) Site en français de renseignement sur les maladies rares et les médicaments orphelins
(en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230900[2]
(en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:230800[3]
(en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:231000[4]
(en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:606463[5]

[modifier] Références

Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. Mutations in the Glucocerebrosidase Gene and Parkinson's Disease in Ashkenazi Jews. N Engl J Med 2004;351:1972-1977.
Barranger JA, Rice EO. Gaucher disease: diagnosis, monitoring and management. Gaucher Clin Persp 1997;5:1-6.
Charrow J et al. Gaucher disease, recommendations on diagnosis, evaluation and monitoring. Arch Intern Med 1998;158:1754-60.
Germain D.P. La maladie de Gaucher : aspects cliniques, génétiques et thérapeutiques Pathologie Biologie 52 (2004) 343–350