Maladie de Fabry
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|---|---|---|---|---|
| Autre nom | Angiokératose de Fabry | |||
| Référence MIM | 301500 | |||
| Transmission | Récessive à l'X | |||
| Chromosome | Xq22 | |||
| Gène | GLA | |||
| Empreinte parentale | Non | |||
| Mutation | Ponctuelle | |||
| Mutation de novo | Rare | |||
| Nombre d'allèles pathologiques | Plus de 300 connus | |||
| Anticipation | Non | |||
| Porteur sain | ? | |||
| Incidence | 1 sur 50000 naissances de garçons | |||
| Prévalence | ? | |||
| Pénétrance | ? | |||
| Nombre de cas | ? | |||
| Maladie génétiquement liée | Aucune | |||
| Diagnostic prénatal | Possible | |||
| Article principal | - | |||
| Liste des maladies génétiques à gène identifié | ||||
La maladie de Fabry est une maladie lysosomale génétique, liée au chromosome X, résultant d'un déficit enzymatique de l'alpha-galactosidase lysosomale avec accumulation de globotriaosylcéramide et de digalactosylceramide dans les cellules.
Sommaire |
[modifier] Physio pathologie
La galactosidase est une enzyme dont sa forme lysosomale A est déficitaire dans la maladie de Fabry. Sa synthèse est commandé par un gène nommé GLA situé sur le bras long du chromosome X. Il existe près de 300 mutations connus de ce gène, tous responsable de la maladie. Il semble cependant qu'un déficit important en enzymes soit nécessaire pour que le patient présente les signes de cette dernière.
[modifier] Épidémiologie
C'est une maladie rare bien que probablement sous évaluée (moins de 1 naissance pour 50 000 garçons[1]). Les femmes porteuses du gène muté peuvent en présenter des signes, même s'ils sont plus tardifs et souvent moins graves.
[modifier] Signes
La forme classique survient chez un garçon lorsque l'activité enzymatique est inférieure à 1%. Les premiers signes commencent dans l'enfance ou l'adolescence par des crises douloureuses des extrémités (acroparesthésie), l'apparition de lésions vasculaires cutanées (angiokératome avec des lésions spécifiques à l'examen microscopique d'une biopsie de peau), une baisse de la sécrétion de sueur (hypohidrose), des anomalies de la cornée, une cataracte et l'apparition d'une protéinurie. Une insuffisance rénale s'installe avec un recours au rein artificiel entre 30 et 50 ans dans près de la moitié des cas[2]. Malgré un traitement bien conduit, la majorité des hommes auront des complications cardiovasculaires (essentiellement une hypertrophie ventriculaire gauche pouvant conduire à un tableau d'insuffisance cardiaque, mais dont le mécanisme n'est pas clair, la surcharge des cellules musculaires cardiaques en globotriaosylceramides étant modérée[3]) ou cérébrales ([[accident vasculaire cérébral|accidents vasculaires cérébraux) responsables de la mortalité de cette pathologie.
Les femmes porteuses hétérozygotes auront une vie quasiment normale avec quelques manifestations au fur et à mesure de leur vieillissement. Rarement les complications seront aussi graves que dans la forme classique des hommes.
Les hommes avec une activité enzymatique supérieure à 1% ont des manifestations cardiaques ou rénales. Les manifestations cardiaques commencent vers la soixantaine et comprennent une hypertrophie ventriculaire gauche, une insuffisance mitrale et/ou une cardiomyopathie et une protéinurie. Il n'y a généralement pas d'insuffisance rénale.
Récemment une forme rénale avec insuffisance rénale mais sans lésion cutanée ou douleur vient d'être décrit.
[modifier] Diagnostic
Chez les hommes la façon la plus fiable de faire le diagnostic est la mesure de l'activité enzymatique de l'alpha-galactosidase dans les leucocytes.
La détection des femmes porteuses de la mutation par mesure de l'activité enzymatique de l'alpha-galactosidase n'est pas fiable. Seule la recherche de la mutation du gène GLA permet de détecter les porteuses. La détection de la mutation est possible dans près de 100 % des hommes malades.
[modifier] Traitement
L'administration d'Algasidase-bêta (un équivalent de synthèse par génie génétique de l'enzyme manquante) ralentirait significativement l'évolution de la maladie [4].
[modifier] Sifap
sifap (« Stroke in young Fabry patients ») est une étude destinée à analyser la corrélation entre les attaques survenant chez les jeunes et la déficience du gène de la maladie de Fabry. Elle a été lancée par l'université de Rostock. Avec 5000 patients âgés de 18 à 55 ans, sifap est la plus importante étude sur les attaques chez les jeunes patients à l’échelle mondiale. Une cinquantaine de centres d’études européens venant de 15 pays participe à l’étude. Cette dernière est subdivisée en deux parties : sifap1 et sifap2. sifap1 se penche sur la fréquence de la maladie de Fabry à l’intérieur de la cohorte de patients et sifap2 accompagne et étudie la phase de réhabilitation des patients diagnostiqués.
- Contexte
Le but de cette étude est de démontrer que la maladie de Fabry est considérée comme l’une des causes génétiques les plus fréquentes des attaques survenant chez les jeunes. Actuellement, la science part du principe que la fréquence de la maladie de Fabry est d’environ 1:40.000 dans la population générale. Des études récentes montrent toutefois que l’apparition de la maladie de Fabry peut se situer autour de 1:83 chez les personnes âgées de 18 à 55 ans et ayant subi des attaques et entre 1:3.500 et 1:4.500 dans la population générale. sifap vise à étayer ces résultats et à les prouver scientifiquement.
[modifier] Déroulement
A l’issue de la phase « Preuve de principe » prévue entre le 01.04.2007 et le 31.12.2007, l’étude a démarré officiellement le 01.01.2008. La phase de recrutement des patients pour sifap1 est limitée jusqu’au 30.06.2009. Parallèlement à cela, le premier diagnostic de la maladie de Fabry a donné lieu au projet sifap2. La deuxième partie de l’étude se terminera vraisemblablement le 30.06.2012. Technique L’analyse entièrement automatisée et le stockage des prélèvements de patients ainsi que la numérisation complète des données constituent une caractéristique singulière de l’étude sifap. Un robot à pipetter sans précédent extrait l’ADN des prélèvements et l’examine en vue de déterminer s’il présente la maladie de Fabry. Les prélèvements sont ensuite stockés de façon entièrement automatisée dans une biobanque par le robot et sont ainsi disponibles pour des études ultérieures.
[modifier] Comités
Pour surveiller et commander ainsi que pour garantir les structures professionnelles, deux comités ont été créés à l’intérieur de sifap. Les publications et les questions de principe relatives à sifap sont traitées par le comité de pilotage. Les neuf membres du comité sont : Miron Ginsberg (Miami, Etats-Unis), Michael Hennerici (Mannheim, Allemagne), Christof Kessler (Greifswald, Allemagne), Edwin Kolodny (New York, Etats-Unis), Peter Martus (Berlin, Allemagne),. Bo Norrving (Lund, Suède), Erich-Bernd Ringelstein (Münster, Allemagne), Peter Rothwell (Oxford, Royaume-Uni) et Graham Vanables( Sheffield, Royaume-Uni) Le comité Biobank assume la responsabilité de la gestion des prélèvements stockés et se prononce, lors de séances closes, au sujet des demandes d’utilisation des prélèvements. Le comité Biobank est composé de sept membres scientifiques: Natan Bornstein (Tel Aviv, Israël), Peter Paul DeDeyn (Anvers, Belgique), Martin Dichgans (Munich, Allemagne), Franz Fazekas (Graz, Autriche), Hugh Markus (Londres, Royaume-Uni), Olaf Rieß (Tübingen, Allemagne) et Arndt Rolfs (Rostock, Allemagne)
| Pays | Ville | Clinique |
|---|---|---|
| Belgique | Anvers | Middelheim General Hospital |
| Belgique | Louvain | UZ Gasthuisburg Hospital |
| Danemark | Copenhage | Bispebjerg Hospital |
| Allemagne | Berlin | Charité |
| Allemagne | Berlin | Klinikum Neukölln |
| Allemagne | Brême | Clinique de Bremen Mitte |
| Allemagne | Celle | Hôpital général de Celle |
| Allemagne | Chemnitz | Clinique de Chemnitz |
| Allemagne | Dresde | C. H. U. de Carl Gustav Carus |
| Allemagne | Düsseldorf | Université Heinrich Heine |
| Allemagne | Francfort | Université Johann Wolfgang Goethe |
| Allemagne | Giessen | Université de Giessen |
| Allemagne | Greifswald | Université Ernst Moritz Arndt |
| Allemagne | Hambourg | C. H. U. de Hambourg-Eppendorf |
| Allemagne | Heidelberg | Université de Heidelberg |
| Allemagne | Jena | C. H. U. de Jena |
| Allemagne | Kiel | C. H. U. de Schleswig-Holstein |
| Allemagne | Leipzig | C. H. U. de Leipzig |
| Allemagne | Marburg | C. H. U. de Giessen et Marburg |
| Allemagne | Munich | Clinique de Munich - Großhadern |
| Allemagne | Münster | C. H. U. de Münster |
| Allemagne | Regensburg | C. H. U. de Regensburg |
| Allemagne | Rostock | Université de Rostock |
| Allemagne | Tübingen | Université Eberhard Karls |
| Allemagne | Ulm | Université d’Ulm |
| France | Lyon | Hospices Civils de Lyon |
| Irlande | Dublin | The Adelaide and Meath Hospital |
| Israel | Tel Aviv | Sourasky Medical Center |
| Croatie | Zagreb | Hôpital Universitaire « Sestre Milosrdnice » |
| Malte | Msida | Clinique St. Anne |
| Autriche | Graz | Clinique universitaire pour la neurologie |
| Autriche | Innsbruck | Clinique universitaire pour la neurologie |
| Autriche | Klagenfurt | LKH |
| Autriche | Salzburg | Clinique Christian Doppler |
| Autriche | Vienna | Centre socio-médical de la ville de Vienne |
| Autriche | Linz | Wagner-Jauregg Linz |
| Pologne | Varsovie | Institut de psychiatrie et de neurologie |
| Portugal | Lisbonne | Hospital de Sao José |
| Espagne | Madrid | Hospital Universitario La Paz |
| Royaume-Uni | Glasgow | Université de Glasgow |
| Royaume-Uni | Oxford | Université d’Oxford |
[modifier] Sources
- (en) Robert J Desnick, Kenneth H Astrin, Fabry Disease In GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [1]
- (fr) Germain DP. Genetics of Fabry disease: diagnostic and therapeutic implications. Presse Med. 2007; 36 : 1S 14-9.
- Rolfs et.al. "Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study", The Lancet, Vol 366, 2005
- Spada et.al. "High Incidence of Later-Onset Fabry Disease Revealed by Newborn Screening", The American Journal of Human Genetics, Vol 79, 2006
[modifier] Références
- ↑ Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders, JAMA, 1999;281:249-54
- ↑ Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM, Altarescu G, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81:122-38
- ↑ Clarke JTR, Fabry Disease, Ann Intern Med, 2007;146;425-433
- ↑ (en)Agalsidase-Beta therapy for advanced fabry disease, Maryam Banikazemi, Jan Bultas, Stephen Waldek, William R. Wilcox, Chester B. Whitley, Marie McDonald, Richard Finkel, Seymour Packman, Daniel G. Bichet, David G. Warnock, Robert J. Desnick, Ann Intern Med, 2007;146;77-86
[modifier] Associations
- (fr) Association pour l'Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétiques (AIRG)
- (fr) Maladie de Fabry Association Vaincre les Maladies Lysosomales
- (fr) Association des patients de la maladie de Fabry
