Inactivation du chromosome X

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L'inactivation du chromosome X est un processus à partir duquel un des deux chromosomes X de la femelle mammifère est inactivé. Exemple : les chattes à 3 couleurs, dite Écaille de tortue.

L'inactivation est réalisée par la non-transcription de l'hétérochromatine du chromosome X inactif. Elle a lieu car la femelle mammifère possède deux chromosomes X, et le mâle un seul. Or ce chromosome, contrairement au chromosome Y, possède de nombreux gènes impliqués dans le fonctionnement des cellules. Sans l'inactivation, la femelle produirait donc deux fois plus de certaines protéines que le mâle. Le choix du chromosome X se fait au hasard juste après l'implantation de la blastula dans la paroi utérine. L'inactivation est réalisée au hasard chez la plupart des mammifères, ; dans le cas particuliers des marsupiaux^[1], elle est appliquée uniquement au X paternel.

Sommaire 1 Historique 2 Mécanisme 2.1 Minutage 2.2 Sélection des chromomsomes X actifs 2.3 Composant chromosomique 2.4 ARN Xist et Tsix 3 Voir aussi 3.1 Notes

[modifier] Historique

En 1959, Susumu Ohno^[2] a démontré que les deux chromosomes X des mammifères était différents : l'un ressemble aux autosomes et l'autre est condensé et hétérochromosome. Cette découverte suggère que l'un des chromosomes subit l'inactivation. En 1961, Mary F. Lyon^[3] proposa l'inactivation d'un des chromosomes de la femelle au hasard, ce que expliquait le phénotype tacheté des souris femelles hétérozygotes pour les gènes de la couleur de la fourrure. L'hypothèse Lyon explique également que l'une des copies du chromosome X dans les cellules femelles soit extremement condensé, et que les souris avec seulement une copie du chromosome X se développe en femelles fertiles. Ernest Beutler, étudiant les femelles homozygotes déficientes en G6PD, suggéra indépendamment qu'il y a deux populations de cellules érythrocytes chez ces personnes : des cellules déficientes et des cellules normales.

[modifier] Mécanisme

[modifier] Minutage

Toutes les cellules de souris subissent une inactivation précoce du chromomsome X paternel chez l'embryon aux stades deux ou quatre cellules. Les tissus extraembryonnaires (qui donneront le placenta et les autres tissus de soutien de l'embryon) conservent cette inactivation, bien que seul le chromosome X maternel ait été activé dans ces tissus.

Dans le blastocyste primaire, cette inactivation est réversible dans les cellules endodermiques (qui donneront l'embryon), et le chromosome inactif est réactivé. Par la suite, chacune de ces cellules inactivent au hasard et indépendamment une copie d'un chromosome. Le processus d'inactivation est irreversible pendant toute la durée de vie de la cellule. Par conséquent, les descendants de ces cellules auront le même X inactivé que celui de la cellule-mère. Cela conduit à une mosaique si une femelle est hétérozygote pour un gène lié à X, ce qui peut être observé chez les chats au pelage de plusieurs couleurs.

L'inactivation du chromosome X est réversible pour les cellules de la lignée germinale.

[modifier] Sélection des chromomsomes X actifs

Les femelles normales possèdent deux chromosomes X, et dans toutes les cellules un des chromosomes X est actif (désigné Xa) et l'autre inactif (désigné Xi). Cependant, les études portant sur les individus possédant un chromosome X supplémentaire montrent que les cellules avec plus de deux chromosomes X possèdent un seul Xa, et que les autres chromosomes X sont inactifs. Cela indique que l'état par défaut du chromosome X chez les femelles est l'inactivation, mais un des chromosomes X est toujours sélectionné pour rester inactif.

L'hypothèse est posé qu'il existe un facteur de blocage qui se lie au chromosome X et empêche son inactivation. Le facteur de blocage serait limitant : une fois la molécule de blocage liée au chromosome X, l'autre X n'est pas protégé contre l'inactivation. Cette hypothèse est renforcée par l'existence d'un seul Xa dans les cellules possédant plusieurs chromosomes X, et par l'existence de deux Xa dans les lignées cellulaires possédant deux fois plus d'autosomes que les lignées normales. Les séquences du centre d'inactivation de X (XIC), situé sur le chromosome X, contrôle l'inactivation du chromosome X. Le facteur de blocage lierai les séquence du XIC.

[modifier] Composant chromosomique

Le XIC du chromosome X est suffisant et nécessaire pour causer l'inactivation du chromosome X. Les translocations des chromosomes provoquant le déplacement du XIC sur un autosome conduisent à l'inactivation de l'autosome, et le chromosome X ayant perdu son XIC n'est pas inactivé. Le XIC contient deux gènes traduit en ARN non-codant : Xist et Tsix, tous deux impliqués dans l'inactivation du chromosome X. XIC contient également des sites de liaison pour des protéines de régulation, connues et inconnues.

[modifier] ARN Xist et Tsix

Le gène Xist (transcript spécifique du Xi, ou X inactive specific transcript) code pour un ARN non transcrit (il ne code pas pour une protéine) de 17 kiloDalton. Le Xi code pour l'ARN Xist, qui le recouvre. Le gène Xist est le seul gène codé par Xi alors qu'il ne l'est pas par Xa. Le chromosome X sans Xist ne peut pas être inactivé. De même si on greffe un gène Xist sur un autre chromosome il sera inactivé.

Avant l'inactivation, les deux chromosomes X codent pour l'ARN Xist en petite quantité. Durant le processus d'inactivation, le futur Xa stoppe la production de cet ARN alors que Xi l'augmente considérablement. Sur le futur Xi, l'ARN Xist recouvre progressivement le chromosome, en sortant de XIC ; l'ARN Xist ne localise pas le Xa.

Tout comme Sist, le gène Tsix, qui possède une séquence anti-sens de Xist, code pour un ARN non transcrit. Tsix est un inhibiteur de Xist, les chromosomes X qui n'exprime pas Tsix (ou ceux ayant un fort niveau d'expression de Xist) sont inactivés beaucoup plus souvent que le chromsomes normaux.

Comme Xist, l'ARN Tsix est exprimé faiblement avant le processus d'inactivation. Une fois l'inactivation commencée, le futur Xi arrête d'exprimer l'ARN Tsix et augmente celle de l'ARN Xist, alors qu Xa continue d'exprimer l'ARN Tsix pendant plusieurs jours.

[modifier] Voir aussi

[modifier] Notes