Caspase
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Les caspases (de l'anglais cysteinyl-aspartate-cleaving proteases) sont un groupe de protéases à cystéine qui jouent un rôle essentiel dans les phénomènes d’apoptose, de nécrose et d’inflammation.
Leur rôle dans l’exécution d’un signal de mort a été mis en évidence lors de l’identification et du clonage du gène pro-apoptotique ced-3 de C. elegans dont le premier homologue mammifère ayant été identifié est le gène ICE (de l'anglais interleukin-1 beta converting enzyme).
L'intérêt que l'on porte aux caspases a considérablement augmenté depuis les années 1990 où elles sont devenues de potentielles cibles thérapeutiques en raison de leur rôle dans les processus apoptotiques qui peuvent être impliqués dans certaines pathologies telles que le cancer ou la maladie d’Alzheimer.
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[modifier] Caractéristiques des caspases
Les caspases sont des enzymes capables de cliver d'autres protéines, au niveau de sites consensus spécifiques. Elles possèdent toutes un site catalytique très conservé, composé d'un résidu cystéine inclus dans une séquence peptidique de type QACXG (ou le résidu X est R, Q ou G), leur conférant une spécificité de reconnaissance et de clivage au niveau de résidus aspartate en position P1.
[modifier] Cascade d’activation des caspases
Les caspases sont présentes dans le cytoplasme sous forme de zymogènes appelés procaspases. Ces procaspases vont ensuite être clivées et, dans certains cas, dimérisées pour former les caspases actives.
Ces protéases possèdent une structure très conservée comprenant:
- un prodomaine N-terminal de taille variable
- un domaine qui deviendra après clivage la grande sous-unité (17-21 kDa)
- un domaine qui deviendra après clivage la petite sous-unité (10-14 kDa)
Le prodomaine des caspases initiatrices, plus long que celui des caspases effectrices, contient des domaines tels que le domaine CARD (de l’anglais CAspase Recruitment Domains) dans le cas des caspases 2 et 9, ou le domaine DED (de l’anglais Death Effector Domain) dans le cas des caspases 8 et 10. Ces domaines servent à leur activation et leur permettent, à leur tour, d’activer les caspases effectrices.
Il existe deux voies principales d’activation ; la voie extrinsèque (via les membres de la famille du TNF, du récepteur FAS ou par des signaux de stress [bactéries]) et la voie intrinsèque (via p53 et/ou la mitochondrie).
[modifier] Types de caspases
15 caspases ont été décrites à ce jour.
Les caspases 4 et 5 jouant un rôle dans l’activation des cytokines sont pro-inflammatoires.
Parmi les caspases à activité pro-apoptotique, on distingue les caspases initiatrices (1, 2, 8, 9, 10, et 12) à prodomaine long qui sont actives sous forme monomérique et les caspases effectrices (3, 6 et 7) à petit prodomaine qui s’assemblent en hétérodimère actif.
