Érythropoïétine

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Érythropoïétine
Érythropoïétine

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone de nature glycoprotéique (protéine portant un glucide). Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse. Elle entraîne ainsi une augmentation du nombre de globules rouges dans le sang. Il y a donc un risque d'hypertension arterielle.

De l'érythropoïétine synthétique est disponible en tant qu'agent thérapeutique coûteux obtenu par la technologie de l'ADN recombinant.

Sommaire

[modifier] Historique

C'est en 1906 que Carnot découvre que l'injection de sérum de lapins anémiques chez des lapins normaux augmentait de façon importante la production de globules rouges chez ces derniers. Le terme hémopoïetine est alors employé avant que celui d'érythropoïetine ne prévale. Sa synthèse rénale a été découverte en 1957. Le gène de la molécule a été identifié et cloné en 1985, permettant sa fabrication industrielle. Son utilisation médicale a été approuvée aux États-Unis en 1989.

[modifier] Médecine

En médecine, elle est utilisée dans les cas suivants : insuffisance rénale chronique, maladies hématologiques, cancers, tumeurs solides, lymphomes malins ou myélome multiple, programmes de transfusion autologue, chirurgie orthopédique majeure programmée.

[modifier] Production

L'érythropoïétine est sécrétée essentiellement par le cortex rénal (près de 90% de la production). On a pu démontrer que le foie (surtout celui du fœtus), le cerveau et l'utérus en produisaient également. La production d'érythropoïétine est stimulée par la baisse du dioxygène dans les artères rénales.

[modifier] Action

La baisse de la pression partielle en oxygène (vie en altitude), la diminution du nombre d’érythrocytes (globules rouges) causée par une hémorragie ou par une destruction excessive, l’augmentation des besoins en oxygène des tissus entraînent une sécrétion accrue d’érythropoïétine. Au contraire, l’excès d’oxygène dans les tissus d’un organisme diminue sa sécrétion. Son action s’effectue sur les cellules érythroblastiques de la moelle osseuse (c’est-à-dire les cellules précurseurs des globules rouges) par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques. Elle est sécrétée à 10 % par le foie et à 90 % par les reins.

L'érythropoïetine va stimuler la prolifération des cellules souches précurseurs des hématies (ou globules rouges), au niveau de la moëlle osseuse, augmentant ainsi la production de ces dernières en une à deux semaines.

A noter que son gène est exprimé dans d'autres organes que les lieux de synthèse de l'hormone. C'est le cas dans les cellules du système nerveux central où elle semble jouer un rôle protecteur.

[modifier] Déficience en érythropoïétine

Comme les reins sont la source principale d’érythropoïétine, une insuffisance rénale chronique entraîne en général une déficience, et par conséquence une anémie hypoplasique. L'érythropoïétine synthétique était au départ conçue dans ce but.

[modifier] EPO de synthèse

Il existe de nombreuses molécules d’EPO de synthèse, qui ne diffèrent que de peu : de la longueur des chaînes glycosilées ou/et de quelques acides aminés. Ce type de molécule est appelé RHuEPO en français comme en anglais, qui signifie Recombinant Human Erythropoïetin.

La technique de fabrication consiste en l'introduction du gène de l'EPO humaine dans une lignée cellulaire animale, qui produit ensuite la protéine, appelée dans ce cas epoetine, qui peut être isolée. Son principal inconvénient est la fréquence des injections nécessaires pour être efficace (plusieurs fois par semaine).

[modifier] La NESP

La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est considéré comme la RhuEPO la plus connue, et est connu aussi sous le nom de Darbepoetin alpha. Elle diffère de l'epoetine par la substitution de cinq acides aminés permettant l'assemblage de cinq chaines glycosylées au lieu de trois.


  • EPO naturel
    • 3 chaînes glycosilées
    • 165 acides aminés
    • 30,4 kDa (kilo Dalton)
    • 40% glycosilée
    • 14 acides sialiques
  • NESP
    • 5 chaînes glycosilées
    • 165 acides aminés mais 5 mutés
    • 37,1 kDA
    • 51% glycosilée
    • 21 acides sialiques

Plus la molécule est glycosilée, moins il y a d’affinité entre l’EPO et l’epo-r (son récepteur). Donc le NESP a une vitesse de liaison avec l’epo-r inférieure à celle de l’epo :

Nombre d'évènements d’association entre deux molécules par unité de temps :

k(on) = 5.0 x 10(8) M(-1)min(-1) pour le NESP

k(on) = 1.1 x 10(8) M(-1)min(-1) pour l’EPO

Avec kon = constante de taux d'association (M-1. min-1) Où min signifie minute et M=10^6


L’epo est à peu près 5 fois plus rapide que le NESP pour s’associer avec l’epo-r. Comme l’EPO a une vitesse d’association plus rapide, il y a plus d’epo internalisé par unité de temps, et donc le taux de dégradation de l’EPO par unité de temps est supérieure à celui du NESP. Sa demi-vie est inversement proportionnelle à la vitesse d’association, laquelle dépend des chaînes glycosilées et des acides sialiques.

La demi-vie est proportionnelle au nombre d'acides sialiques et au pourcentage de glycosilation de la molécule.

La vitesse d’internalisation est le même pour les deux ligands. Le ligand après internalisation est re-sécrété intact à 60 % et est dégradé à 40% dans les deux cas.

En pratique, l'utilisation de la NESP ne nécessite qu'une injection hebdomadaire (voire moins) contre plusieurs pour l'epoetine.

[modifier] Le CERA

Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule d'epoetine à laquelle est insérée une longue chaine protéique, doublant quasiment son poids. Sa demi-vie est très allongée, permettant une injection mensuelle.

[modifier] Autres EPO de synthèse

Il existe de nombreux autres types en cours de développement.

Une classe particulière sont les peptides mimant l'érythropoïétine qui agissent sur le récepteur de l'érythropoïétine et dont la séquence d'acides aminées n'a rien à voir avec cette dernière. La première molécule de ce type, appelé hématide, est un oligopeptide modifié, produit par une bactérie. Son utilisation est en cours de test.

[modifier] Érythropoïétine en tant qu'agent thérapeutique

Il est utilisé en cas d'anémie chronique due à une insuffisance de sécrétion d'érythropoïetine, essentiellement lors d'une insuffisance rénale chronique mais aussi dans d'autres cas (lors de certains cancers par exemple). Elle est utilisée lors de certaines chimiothérapies aplasiantes (c'est-à-dire, qui détruisent les cellules souches de la moëlle osseuse) car cette hormone a un effet protecteur vis-à-vis des cellules souches érythrocytaires.

De par son mécanisme d'action, il ne s'agit en aucun cas d'un traitement de l'anémie aiguë, qui elle requiert des transfusions sanguines.

L'administration d'érythropoïetine peut entraîner quelques effets indésirables : hypertension artérielle, formation de caillots (phlébite ou embolie pulmonaire[1])... Elle pourrait également influencer défavorablement l'évolution de certains cancers[2].

Il a été noté quelques rares cas de résistance au produit dus à la production d'anticorps anti-érythropoëtine chez des patients traités au long cours.

[modifier] Usage détourné : Érythropoïétine en tant qu'agent dopant

Certains sportifs (particulièrement les marathoniens et les cyclistes) cherchent à augmenter leur endurance et leurs performances en s’administrant ce type d’hormone. L'amélioration de la vitesse des cyclistes utilisant de l'EPO est parfois évaluée à environ 10% (chiffre qui coïncide, par ailleurs, avec l'augmentation de la vitesse moyenne sur le Tour de France de cyclisme depuis le début des années 1990, c'est-à-dire depuis les débuts de l'utilisation de l'EPO dans le peloton...). Ce type de pratique dopante peut avoir des conséquences graves, parfois même mortelles. En effet, l’injection d’érythropoïétine synthétique augmente chez un individu la quantité de globules rouges et peut faire passer l'hématocrite de 45 % (chiffre normal) jusqu'à 65 % (chiffre beaucoup trop élevé) (voir l'article polyglobulie). Au cours d’un effort physique prolongé, le sportif imprudent qui a eu recours à un tel procédé voit son sang se transformer en une pâte visqueuse et épaisse (hyperviscosité sanguine), susceptible d’entraîner la formation de caillot et de thromboses. Dans ces conditions, les accidents vasculaires cérébraux ne sont pas rares, et une défaillance cardiaque peut même survenir. Il est également possible que son usage entraîne, plus largement, différents problèmes cardiaques -ce qui permettrait d'expliquer le nombre de plus en plus élevé de morts par arrêt cardiaque de sportif de haut niveau ces dernières années (notamment en football et en cyclisme).

[modifier] Les deux tests aujourd'hui possibles

[modifier] Le test urinaire

Cette technique[3] consiste à identifier l’EPO de synthèse, lequel est fabriqué dans des cultures de cellules ovaires du hamster chinois, et cet EPO se différencie dans de très petits détails de sa structure protidique. Ces différences sont mis en évidence grâce à un test IEF (=Isoelectrophorese) Le problème de ce test est qu’il est très coûteux, un test vaut au moins 150€, et il nécessite 3 jours de travaux pour une fiabilité maximale permettant de préciser le pourcentage d’epo de synthèse et le pourcentage d’epo naturelle. Mais ces tests ne peuvent être effectués à grand échelle.
L' époétine delta, la quatrième des époétines synthétiques, est produite par une lignée de cellules humaines. Elle est très proche de l'érythropoïétine physiologique, et ne peut donc être distinguée de cette dernière lors des tests urinaires[4].

[modifier] Le test sanguin

En 1997, l’Union cycliste internationale a introduit des contrôles sanguins[5] réguliers, beaucoup moins coûteux que les tests urinaires et appliqués à grande échelle : il est interdit aux coureurs cyclistes d'avoir un taux d’hématocrite supérieur à 50%. Mais cette limite est contournée par les cyclistes, qui contrôlent leur taux d’hématocrite, par dosages précis ou par des infusions diluant le sang.

De plus, les scientifiques ne peuvent prouver la prise d’EPO par un taux d’hématocrite supérieur à 50%, car des taux d’hématocrite entre 40% et 54% peuvent se rencontrer chez des personnes non-traités à l’EPO.

L'hématocrite est déterminé par cytométrie.

[modifier] Voir aussi

[modifier] Notes et références

  1. ↑ Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC et Als. Efficacy and safety of epoetin Alfa in critically ill patients, N Eng J Med, 2007;357:965-976
  2. ↑ DP Steensma, [http://www.bmj.com/cgi/content/extract/334/7595/648 Erythropoiesis stimulating agents may not be safe in people with cancer BMJ 2007;334:648-649
  3. ↑ [pdf]Test urinaire
  4. ↑ Revue Prescrire, 285, Juillet 2007
  5. ↑ [pdf]Test sanguin