Système du complément
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Le système du complément est une cascade biochimique complexe du système immunitaire, entraînant une cytolyse, une chimiotaxie, une opsonisation et une inflammation ; il peut marquer des organismes pathogènes pour leur phagocytose. Le système du complément consiste en plus de 35 protéines. Parmi elles, 12 sont directement impliquées dans des voies métaboliques du complément, alors que le reste a des fonctions régulatrices. Il y a trois voies biochimiques qui activent le système du complément : la voie classique du complément, la voie alternative du complément et la voie des lectines liant les mannanes.
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[modifier] Généralités
Le système du complément est un ensemble de protéines circulantes ou membranaires du sang, principalement sécrétées par le foie. Leur rôle initialement reconnu était de compléter l'action des immunoglobulines sériques, d'où leur nom. En l'absence des protéines thermolabiles (qui perdent leur qualités à une température déterminée), les immunoglobulines thermostables spécifiques sont incapables d'entraîner la lyse de leur cible. Les protéines du complément représentent environ 5% des globulines plasmatiques. Les différentes protéines du complément sont des pro-enzymes inactives et qui sont activées en cascade par clivage. La clivage libère une fraction ayant une activité enzymatique de protéase, et un petit fragment qui possède souvent un rôle sur les cellules inflammatoires.
Le système du complément possède plusieurs fonctions importantes: la cytolyse d'une cellule ou d'un agent pathogène, l'activation du système immunitaire par les petits fragments de clivage pro-inflammatoires, l'opsonisation de certains agents permettant leur phagocytose, et le métabolisme des complexes immuns circulants grâce aux récepteurs des fragments du complément.
Les différentes voies activant le complément aboutissent à la formation d'une C3 Convertase, point de départ de la voie effectrice commune qui détruit la cible en formant un canal transmembranaire, permettant l'entrée de molécules d'eau dans la cellule. Les principales protéines du complément sont notées de C1 à C9, elles migrent en électrophorèse dans la fraction des Beta Globulines et ont un poids moléculaire de 100 à 200 kDa.
� voie alterne, voie classique � C3 contrôle les deux � C3a et C5a sont les ‘anaphylatoxines’: libèrent l’histamine et C5a a une activite chimiotaxique importante � C5a active la voie des lipooxygénases et augmente l’adhésion leucocytaire C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines � C5-9 forme le ‘membrane attack complex: MAC’, l’élément actif dans la lyse des cellules
[modifier] Voie classique
[modifier] Activation
La voie classique est activée par le complexe antigène-anticorps. Seules les IgG1, IgG3, les IgM, et faiblement les IgG2 sont capables d'entraîner la cascade des évènements. La fixation de deux ou plusieurs immunoglobulines d'IgG ou une molécule d'IgM pentamérique, à la surface d'un micro-organisme, permet à leur région Fc de fixer le premier composant de la voie classique: C1. C1 est un gros complexe, composé de trois sous-composants: C1q, C1r et C1s. Quand le C1q lie le complexe antigène-anticorps, il active C1r, qui devient protéolytique, et clive C1s pour amorcer la cascade de protéolyse. Il faut remarquer que le C1q est composé de 6 unités identiques, chacune comportant une tête globulaire qui fixe l'anticorps, et une queue de type collagène.
Ce sont bel et bien des têtes globulaires qui vont interagir avec les fragments Fc des immunoglobulines ayant liées l'antigène. Le C1 activé clive alors le C4 puis le C4 clive le C2, pour former un complexe C4b2a encore appelé C3-convertase, classique, dans ce cas. Cette convertase forme le C4b2a3b ou C5-convertase. Chaque clivage libère un petit fragment : C4a, C2b et C3a qui agissent sur les cellules inflammatoires.
[modifier] Régulation
Elle s'effectue par l'inhibiteur de la C1 estérase, C1 Inh et la protéine liant le C4, C4bpG. En réalité, l'actvité du complément résulte d'une suspension de l'activité inhibitrice de C1 Inh. Le déficit en C1 Inh est responsable d'une maladie, l'œdème angioneurotique héréditaire.
[modifier] Voie effectrice commune
Dans les deux cas, nous verrons la voie alterne ensuite, les composants précoces activent localement C3, qui est le facteur pivot du complément, et dont le clivage conduit non seulement à l'assemblage du complexe qui attaque la membrane, mais aussi au recrutement des différents globules blancs.
Le C3b, qui est le plus grand fragment de la lyse de C3 par la C3-convertase, se lie de façon covalente à la surface de la cellule. Le plus petit fragment, C3a, agit quant à lui comme signal diffusible qui provoque une réponse inflammatoire, en stimulant la migration des globules blancs vers le site de l'infection. Le fragment C3b fixé à la membrane, produit à la fois par la voie classique et la voie alterne, et même la voie des lectines, amorce la cascade des réactions qui conduit à la formation du complexe d'attaque membranaire, à partir des composants tardifs du complément. Il est donc fixé sur la membrane de façon covalente, et il clive le facteur C5 en C5a et C5b. C5b reste faiblement lié à C3b et s'assemble rapidement à C6 et C7 pour former le complexe C567 qui va s'ancrer à la membrane via C7. Ce complexe lie ensuite C8, pour former le complexe C5678. La liaison du facteur C9, qui expose une région hydrophobe après changement de conformation, entraîne son insertion dans la membrane plasmique de la cellule. Il s'ensuit alors une réaction en chaîne où les C9 de nouvelle conformation vont lier des C9 de l'ancienne, entraînant le changement conformationnel qui leur permet de s'insérer dans la double couche lipidique. C'est ainsi qu'il se forme un canal au travers de la membrane cellulaire. Dès lors, la perméabilité de la cellule est perturbée, les petites molécules pénètrent et sortent de la cellule au voisinage de ces pores, et à travers ceux-ci. Les macromolécules ne peuvent cependant pas passer. De ce fait, le mécanisme cellulaire contrôlant l'équilibre des échanges est bouleversé. L'eau entre par osmose dans la cellule, faisant augmenter son volume jusqu'à la lyse. On observe ce même phénomène de lyse avec des globules rouges en solution hypotonique. Ce système est très efficace puisqu'il a été observé que la présence d'un seul de ces canals permet la lyse d'un globule rouge.
[modifier] La Voie alterne
La voie alterne est la première défense apparue au cours de l'évolution et est la première en jeu lors d'une infection par un germe inconnu de l'organisme infecté avant une réponse immune spécifique.
[modifier] Activation
Elle est activée quant à elle par les surfaces cellulaires des bactéries gram+ ou gram-, quelques cellules infectées par un virus, quelques levures, et parasites. Également par les polysaccharides, comme le zymosan ou l'inuline, par les LPS (lipopolysaccharides) bactériens, et diverses substance, comme les fibres d'amiante, le gluten, l'hémoglobine, certains produits de contraste fortements iodés et quelques cellules tumorales. À noter qu'une membrane cellulaire est d'autant plus activatrice de la voie alterne qu'elle est pauvre en acide sialique. La voie alterne d'activation résulte de la fixation du C3b sur un site accepteur. En permanence de faibles quantités de C3 sont clivées spontanément en C3a et C3b. Ce dernier possède, pendant un très court instant, un site hautement réactif capable de se fixer sur des groupements chimiques présents sur virtuellement toutes les surfaces biologiques, principalement bactériennes. En l'absence de ce site accepteur, le C3b réagit avec l'eau et donne le C3b soluble. Le C3b fixé à une surface peut alors lier le facteur B qui est clivé, en présence d'ions Mg2+, par le facteur D en Bb et Ba, formant la C3-convertase alterne, ou C3bBb. Cette C3-convertase clive des molécules de C3 pour former un complexe C3bBbC3b, ou C5-convertase alterne.cette dernière va à son tour cliver le c5 rejoignant ainsi la voie classique.
[modifier] Régulation
Elle s'effectue grâce à différentes protéines :
- le facteur H qui agit sur la dissociation de la C3/C5 convertase alterne et comme cofacteur du facteur I dans l'inactivation du C3b en C3bi. Le facteur H intervient pour contrôler l'activation de la voie alterne en phase fluide.
- le facteur I qui inactive le C3b en C3bi puis en C3c et C3dg, en présence de facteur H
- la properdine ou facteur P qui stabilise le complexe C3bBbC3b
Au niveau des membranes, la régulation de l'activation de la voie alterne se fait grâce à différentes protéines membranaires: le récepteur du C, CR1, le facteur d'accélération de dissociation (DAF), la protéine cofacteur de membranbe (MCP) ou CD46. Ces protéines agissent comme cofacteur du facteur I pour dégrader C3b et C4b ou comme accélérateur de la dissociation des C3/C5 convertase alterne ou classique (CR1 et DAF).
[modifier] Voie des lectines
Une protéine globulaire, la Mannose Binding Protein (MBP) de la famille des collectines, peut interagir avec les résidus mannose ou N-acétylglucosamine (GlcNac) des microorganismes. Sa structure est homologue au C1q. Sa fixation sur des mannoses de bactéries active 2 sérine-protéases MASP1 et MASP2 ou MASP3 qui clivent et activent C4 et C2, rejoignant ainsi la voie classique.
[modifier] Rôle dans les maladies
Les maladies liées à un déficit en complément sont rares :
- les déficits en protéines de la voie classique : C1q, C2, C4, se révèlent par un lupus
- les déficits en protéines de la voie des mannanes : MBP, donnent des infection graves et récidivantes
- les déficits en protéines de la voie alterne : B, D, Properdine, donnent des infections bactériennes graves
- les déficits en protéines du complexe d'attaque membranaire : C5, C6, C7, C8, s'accompagnent d'infections à Neisseria
- les déficits en inhibiteurs : H, I donnent des infections avec urticaire, anémie hémolytique, glomérulopathie ou les déficits en CD55 et CD59 donnent l'Hémogloginurie Paroxystique Nocturne (maladie de Marchiafava et Michelli) ou encore les déficits en C1inh (œdème angio-neurotique).
- des déficits en CR1 et CR3 ont aussi été décrits.
Les maladies accompagnées de dysfonctionnements du complément sont nombreuses.
Bien que quelques agents pathogènes soient capables d'inactiver le complément, la plus grande majorité ne le peut pas, et au contraire, active la voie alterne de la C3 convertase. Ces agents pathogènes favorisent la production des molécules de la voie alterne d'activation, en particulier C3a, C3b, C5a et le complexe d'attaque membranaire C56789. Celui-ci étant formé sur le site de la C3-convertase, son activité de dégradation s'exerce sur les pathogènes et non sur les cellules de l'hôte. Les fragments solubles du complément C3a et C5a qui sont formés possèdent des propriétés pro-inflammatoires. Par exemple, la liaison du C5a aux récepteurs des cellules endothéliales augmente la perméabilité vasculaire et l'infiltration des protéines plasmatiques dans les tissus enflammés.
