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Vue d'ensemble historique de l'Adrénoleucodystrophie

par Stephan Kemp, Ph.D., Marc Engelen M.D., et Paul Watkins, M.D., Ph.D.

Rétrospectivement, Haberfeld et Spieler présentèrent la première description clinique d'un patient atteint d'Adrénoleucodystrophie lié à l'X en 1910 (Haberfeld et Spieler, 1910). Auparavant un petit garçon en bonne santé de 6 ans développa une peau profondément bronzée (hyperpigmentation), une acuité visuelle réduite, et des performances scolaires amoindries. Les mois d'après, ce garçon devint incontinent, perdit son aptitude au langage et développa une tétra-parésie spastique, qui finit par l'empêcher de marcher. Il fut hospitalisé à l'âge de 7 ans, et mourut 8 mois plus tard. Un de ses frères aînés décéda de la même pathologie à 8 ans. Un examen histologique postmortem du cerveau montra de profonds changements de la matière blanche dans le cerveau, ainsi qu'une accumulation péri-vasculaire de lymphocytes et de cellules plasmatiques dans le système nerveux, indiquant ainsi une réponse inflammatoire.

En 1923, Siemerling et Creutzfeldt rapportèrent le cas d'un garçon avec une progression similaire de la maladie, toujours avec une peau noire ainsi qu'une neuropathologie comme pour le cas décrit par Haberfeld & Spieler en 1910, sauf que l'atrophie du cortex surrénal était documenté. Vers 1963, 9 cas comparables furent rapportés. Le fait que tous les patients étaient des mâles suggérait une transmission récessive liée à l'X (Fanconi et al., 1963). Le nom d'Adrénoleucodystrophie fut introduit en 1970, du fait de l'association caractéristique d'une leucodystrophie avec une insuffisance surrénale (Blaw, 1970).

En 1976, une forme adulte de la maladie à progression plus lente caractérisée par une insuffisance surrénale, une myélopathie et une neuropathie périphérique fût décrite (Budka et al., 1976). Une année après, cinq cas supplémentaires furent rapportés par Griffin et al. qui proposèrent à cette présentation clinique de l'ALD liée à l'X d'être nommée Adrénomyéloneuropathie (AMN) (Griffin et al., 1977). La clé de toutes les connaissance ultérieures sur la maladie fut les observations de Powers, Schaumburg, et Johnson qui virent dans les cellules surrénales des patients ALD des inclusions lipidiques caractéristiques (gouttes grasses), suivies de la démonstration que ces gouttes grasses consistaient en esters de cholestérol contenant un excès frappant et caractéristique d'Acides Gras à Très Longues Chaînes (AGTLC-->VLCFA en anglais (Very Long Chain Fatty Acids).

L'identification de cette caractéristique biochimique conduisit au développement d'essais capables de mettre en évidence des augmentations plus subtiles des niveaux d'AGTLC dans des cellules de peau mises en cultures (fibroblastes), du plasma, des cellules sanguines et d'amniocytes . Ces techniques ont permis d'établir des diagnostiques précis post et prénatal, la facilitation des études génétiques et de la cartographie du génome ainsi qu'une meilleure évaluation des approches thérapeutiques. Les études métaboliques ont démontrés que les AGTLC sont métabolisées (via béta-oxydation) exclusivement dans des organites intra-cellulaires appelés peroxisomes (Voir la page sur la biochimie pour plus de détails). Ainsi,l'ALD liée à l'X est une maladie péroxisomale. Avant leur métabolisme, les VLCFA doivent être activés en VLCFA-CoA. L'enzyme qui réalise cette réaction est appelée "very long-chain fatty acyl-CoA synthetase" (VLCS). Puisque la transformation des VLCFA en VLCFA-CoA est diminuée dans les péroxisomes des patients X-ALD, on a émis l'hypothèse que des changements génétiques (mutations) dans le gène producteur de VLCS est responsable de l'X-ALD.

En 1981, le locus de l'X-ALD fut identifié dans le segment terminal du long bras du chromosome X, Xq28 (Migeon et al., 1981), et en 1993 Aubourg et son équipe identifièrent le gène supposé de l'X-ALD (ABCD1) en utilisant des stratégies de clonage positionnel(Mosser et al., 1993). Il est maintenant très clair que l'X-ALD est dû à une mutation dans le gène X-ALD, et non pas à une mutation du gène VLCS. Bien entendu, cette découverte ne fut pas anticipée. La protéine X-ALD (ALDP) n'a pas d'activité VLCS. Une des nombreuses questions qu'il reste à élucider est : "Quelle est la relation fonctionnelle entre l'ALDP et le VLCS?"

L'X-ALD a été identifiée chez tous les groupes ethniques et est l'atteinte peroxysomique la plus commune avec une rangée d'incidence minimum de seulement 1 pour 42000 chez les hémizygotes contre 1 pour 17000 chez l'ensemble hemizygote plus hétérozygotes (Bezman et al., 2001). Cela fait de l'X-ALD la leucodystrophie transmise la plus commune.

L'identification du gène de l'X-ALD a permis la détection d'une maladie causant des mutations, un diagnostique prénatal et un test précis sur les porteurs de la maladie (Voir la page diagnostique pour plus de détails). La base de données de l'X-ALD démarra en 1999 en tant que registre pour toutes les mutations identifiées dans le gène ABCD1.